Keyhoe sinh ra và lớn lên ở Ottumwa, Iowa. Khi nhận bằng Cử nhân Khoa học từ Học viện Hải quân Hoa Kỳ năm 1919, ông được bổ nhiệm làm Thiếu úy lực lượng Thủy quân lục chiến.

Năm 1922, cánh tay của ông bị thương trong một vụ tai nạn máy bay ở đảo Guam. rong thời gian nghỉ dưỡng dài, Keyhoe bắt đầu tập tành viết lách như một sở thích riêng tư. Cuối cùng ông trở về phục vụ tại ngũ, nhưng chấn thương đã gây ra rắc rối dai dẳng cho Keyhoe, và kết quả là ông đã xuất ngũ khỏi Thủy quân lục chiến vào năm 1923. Sau đó, ông chuyển sang làm việc cho Cục Khảo sát Trắc địa Quốc gia và Bộ Thương mại Hoa Kỳ.

Năm 1927, Keyhoe quản lý một tour du lịch vượt đại dương rất nổi tiếng của Charles Lindbergh. Điều này dẫn đến cuốn sách đầu tiên của Keyhoe mang tên Flying With Lindbergh (Bay cùng Lindbergh) xuất bản năm 1928. Cuốn sách đã thành công nhanh chóng, và dẫn đến một sự nghiệp viết lách tự do, với nhiều bài báo và câu chuyện hư cấu của Keyhoe (chủ yếu liên quan đến hàng không) xuất hiện trong một loạt các ấn phẩm hàng đầu.

Keyhoe quay trở lại phục vụ tại ngũ suốt Thế chiến II trong Phòng Huấn luyện Hàng không Hải quân trước khi xuất ngũ một lần nữa ở cấp Thiếu tá.